담도암 표적치료제, 생존을 바꾸는 혁신 치료법

담도암(Cholangiocarcinoma)은 간에서 담즙이 지나가는 통로인 담관에서 발생하는 악성 종양으로, 진단 시 대부분 진행된 상태에서 발견된다. 수술이 불가능한 환자가 많고, 기존 항암치료의 한계로 인해 5년 생존율이 10% 미만에 머무른다. 그러나 최근 유전자 변이에 따른 표적치료제(Targeted Therapy)가 등장하며 상황이 달라지고 있다. 환자의 종양에서 특정한 분자 변이를 찾아, 그 변이를 겨냥해 공격하는 방식이다. 기존 항암제보다 효과가 높고 부작용은 줄인 맞춤형 치료가 가능해진 것이다.

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1. 담도암의 분자생물학적 특징과 표적치료의 필요성

1) 담도암의 분자유전학적 특징

담도암은 발생 부위에 따라 **간내형(Intrahepatic), 간외형(Extrahepatic)**으로 나뉘며, 유전자 변이 패턴이 다르다.

• 간내형(Intrahepatic):
  • FGFR2 융합(FGFR2 fusion), IDH1 변이, BAP1, ARID1A 변이가 흔함.
• 간외형(Extrahepatic):
  • KRAS, HER2(ERBB2), TP53 변이가 많음.

이러한 분자적 다양성은 표적치료제 개발의 기반이 된다. 환자 개개인의 종양 특성을 파악해 맞춤형으로 치료할 수 있기 때문이다.

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2. 표적치료제란 무엇인가?

표적치료제(Targeted Therapy)는 암세포의 특정 분자 표적을 억제해 종양 성장을 차단하는 약물이다. 전신 독성을 유발하는 세포독성 항암제와 달리, 특정 변이를 가진 암세포에 선택적으로 작용한다.
대표적인 표적은 FGFR2, IDH1, HER2, BRAF, NTRK, MSI-H/dMMR 등이 있다.

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3. 주요 표적치료제와 임상 근거

1) FGFR2 억제제 (FGFR2 Inhibitors)

적용 대상: 주로 간내 담도암 환자 중 FGFR2 융합(Fusion) 보유자.

(1) 페미가티닙(Pemigatinib, 상품명 Pemazyre)

• 작용: FGFR1,2,3을 선택적으로 억제.
• 임상 결과 (FIGHT-202 trial):
  • 객관적 반응률(ORR): 35.5%
  • 질병조절률(DCR): 82%
  • 중앙무진행 생존기간(PFS): 6.9개월
• 특징: 2020년 미국 FDA 승인. 한국에서도 허가됨.
• 부작용: 고인산혈증, 설사, 구강건조, 피로.

(2) 인피그라티닙(Infigratinib, 상품명 Truseltiq)

• 작용: FGFR1-3 선택적 억제제.
• 임상 결과 (Phase II):
  • ORR 23%, PFS 7.3개월.
• 특징: 2021년 FDA 가속승인.

(3) 푸투시티닙(Futibatinib, 상품명 Lytgobi)

• 특징: 불가역적 FGFR 억제제. 내성 돌연변이에도 효과.
• 임상 (FOENIX-CCA2):
  • ORR 42%, PFS 9개월.
• 2022년 FDA 승인.

2) IDH1 억제제 (IDH1 Inhibitors)

적용 대상: IDH1 변이를 가진 간내 담도암 환자.

(1) 이보시데닙(Ivosidenib, 상품명 Tibsovo)

• 작용: IDH1 변이로 생성되는 온코메타볼라이트(2-HG) 억제.
• 임상 (ClarIDHy trial):
  • PFS: 2.7개월(플라세보 1.4개월 대비 유의한 연장)
  • 전체생존기간(OS): 교차투여 교정 후 10.3개월
• 2021년 FDA 승인.

 

3) HER2 표적치료제

적용 대상: HER2 증폭 또는 과발현(주로 간외 담도암).

• 트라스투주맙(Trastuzumab) + 퍼투주맙(Pertuzumab) 병용
  • MyPathway study: ORR 23%.
• 트라스투주맙 데루스테칸(Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd)
  • 항체-약물 접합체(ADC). 높은 반응률로 기대감 상승.

 

4) BRAF 변이 표적치료제

적용 대상: BRAF V600E 변이 환자.

• 다브라페닙(Dabrafenib) + 트라메티닙(Trametinib)
  • ROAR study: ORR 47%.

 

5) NTRK 융합 표적치료제

적용 대상: NTRK 유전자 융합.

• 라로트렉티닙(Larotrectinib), 엔트렉티닙(Entrectinib)
  • 종양 유형에 상관없이 승인(Tumor-agnostic).

 

6) MSI-H/dMMR 환자 – 면역관문억제제

• 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)
  • MSI-H/dMMR 종양에서 종양 유형 불문 승인.
  • 일부 담도암 환자에서도 완전관해 사례 보고.

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4. 표적치료제의 장점과 한계

1) 장점

• 고효율: 특정 변이에 맞춤형으로 작용해 높은 반응률.
• 낮은 전신독성: 일반 항암제보다 부작용이 적음.
• 장기 생존 가능성: 일부 환자에서 완전관해 사례.

2) 한계

• 적용 대상이 제한적: 유전자 변이가 있는 환자만 사용 가능.
• 내성 문제: 치료 중 내성 돌연변이 발생.
• 고비용: 월 수백만 원에 달할 수 있음.

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5. 치료 과정 – 유전자 검사(NGS)의 중요성

표적치료제 사용 전 NGS(Next Generation Sequencing) 검사가 필수적이다.

• 목적: FGFR2, IDH1, HER2, BRAF, NTRK, MSI-H/dMMR 등 변이 확인.
• 국내 현황: 건강보험 일부 지원, 주요 암센터에서 시행.

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6. 최신 연구 동향과 미래 전망

• 병용치료: 표적치료제 + 면역항암제 병용 연구 활발.
• 차세대 FGFR 억제제: 내성 극복용 개발 중.
• 조기 치료로 확대: 수술 전 보조요법(Neoadjuvant) 가능성 연구.

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표적치료제는 담도암 치료에서 혁신적 전환점이다. 유전자 변이에 따른 정밀의료가 현실이 되었고, 일부 환자에게 장기 생존과 삶의 질 개선을 가져왔다. 앞으로 더 많은 표적치료제와 병용요법이 개발되며, 담도암 치료의 패러다임은 계속 발전할 것이다.

 

 

유전자 검사로 바뀌는 항암 치료의 판도(NGS)